Acusado del asesinato de su esposa Helene, el doctor Richard Kimble es perseguido por la policía federal, encabezada por el agente Gerard, a lo largo del país, tras haber escapado de un furgón donde de estaba retenido, y que colisionó con un tren. Después de salir ileso del accidente, Kimble pone a prueba la sagacidad y tenacidad de Gerard, quien interpreta cada uno de sus movimientos, adquiriendo un conocimiento de su proceder que, sin embargo, no le posibilita atraparlo. La pista de un hombre manco lleva a Kimble nuevamente a Chicago, al lugar del asesinato, para probar su inocencia.
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