Año 1936, Indiana Jones es un profesor universitario que alterna su cátedra en la universidad con intrépidas expediciones arqueológicas en pos de valiosas reliquias históricas. Tras regresar de una infructuosa misión en Sudamérica, el gobierno estadounidense le asigna en secreto un nuevo cometido: la búsqueda del Arca de la Alianza, lugar en donde se cree que los hebreos depositaron los mandamientos que Dios había otorgado a Moisés, cuya leyenda atribuye un invencible poder a quien lo posea. Por ese motivo, los nazis también van detrás de ella, ya que Hitler pretende usar el poder de la reliquia para proclamarse Mesías.