Ryan Bingham (George Clooney) es un especialista en recortes financieros y consumado viajante de negocios moderno que, después de pasar años tan ricamente en el aire, de repente se encuentra preparado para hacer una conexión auténtica. Ryan lleva mucho tiempo contento con su despreocupado estilo de vida, viviendo por toda Norteamérica en aeropuertos, hoteles y coches de alquiler. Puede llevar todo lo que necesita en una maleta con ruedas. Es un miembro mimado y de élite de todos los programas de fidelización de viajeros que existen. Y le falta poco para alcanzar el objetivo de su vida: 10 millones de millas de viajero habitual, y sin embargo… Ryan no tiene nada auténtico a lo que aferrarse. Cuando se siente atraído por una simpática compañera de viaje (Vera Farmiga), el jefe de Ryan (Jason Bateman), animado por una joven y advenediza experta en eficiencia (Anna Kendrick), amenaza con llamarle permanentemente desde la carretera. Enfrentado a la perspectiva, a la vez terrorífica e hilarante, de ser destinado a un puesto fijo, Ryan empieza a meditar sobre lo que puede llegar a significar el tener un hogar de verdad.