Charlie Kaufman, un guionista de Los Ángeles, pasa por unos momentos malos de frustración profesional y personal, todo lo contrario que su hermano gemelo Donald. Charlie escribe de la manera que vive: con gran dificultad y lleno de inseguridades, mientras que Donald vive del modo que escribe; con simple dejadez. Por su parte Susan escribe sobre la vida, pero es incapaz de vivirla, y la vida de John es un libro esperando a ser adaptado. Una historia... cuatro vidas... y un millón de maneras diferentes de finalizarla.